Hintergrund­informationen zu Botulinum­toxin A

Botulinumtoxin A – die Meilensteine der klinischen und kosmetischen Anwendung

Jahrelange Forschungen waren erforderlich, bevor Botulinumtoxin uns in der heuten bekannten Form zu Therapiezwecken zur Verfügung stand. Botulinumtoxin ist ein für den Menschen giftiges Stoffwechselprodukt des Bakteriums Clostridium botulinum.

1817 und 1822 beschrieb der württembergische Arzt Dr. J. C. Kerner als erster ausführlich das Krankheitsbild des Botulismus, einer durch verdorbene Wurstwaren hervorgerufenen Lebensmittelvergiftung. Anhand von beschlagnahmten Wurstwaren erforschte er die Wirkung des Gifts auf den Organismus und setzte sich nachhaltig für mehr Vorsicht beim Umgang mit Wurstkonserven ein. Er war sich auch um die mögliche medizinische Wirkung des Toxins bewusst. In seinen Berichten schlug er die Anwendung des Wurstgiftes in sehr kleinen Dosen bei muskulären Überbewegungen, wie dem Veitstanz (Chorea Huntington) vor.

1897 konnte das Gift dann erstmals charakterisiert werden. Dem belgischen Arzt Prof. van Ermengen gelang es, aus den Gewebeproben eines verdorbenen Schinkens einen anaeroben sporentragenden Bacillus zu züchten, dem er den Namen Bacillus botulinus gab. Er prägte den heute geläufigen Namen Botulinumtoxin, der sich aus den lateinischen botulus (Wurst) und toxin (Gift) ableitet.

Ende des 19. Jahrhunderts konnte das erste Antiserum gewonnen werden und 1910 wurde der zweite Serotyp B entdeckt. Der Wissenschaft sind dank der zahlreichen Forschungsarbeiten bis heute neun Serotypen bekannt (A-I). 1949 wurde die blockierende Wirkung des Botulinumtoxins auf neuromuskuläre Transmissionen (gestörte Informationsübertragung zwischen Nerven und Muskeln) beschrieben. 1980 trug der Wissenschaftler Alan B. Scott mit der Veröffentlichung seiner Arbeit über den Einsatz von Botulinumtoxin zur Behandlung von Strabismus (Schielen) maßgeblich dazu bei, dass die Forschungsarbeiten rasch vorangetrieben wurden.

1989 wurde Botulinumtoxin von der FDA (Food and Drug Administration) offiziell zur Behandlung von

  • Strabismus
  • hemifazialen Spasmus (überwiegend einseitige Irritation des Gesichtsnervs, die sich in Zuckungen der Gesichtsmuskeln äußert) und
  • Blepharospasmus (beidseitiger Lidkrampf)

zugelassen. Der Wirkstoff ist inzwischen in über 70 Ländern für mehr als 20 verschiedene Krankheiten als hochwirksames verschreibungspflichtiges Medikament zugelassen und kommt vor allem im Bereich der neurologischen Bewegungsstörungen zum Einsatz. Die klinische Anwendung des Botulinumtoxins geht insgesamt allerdings weit über die von der FDA zugelassenen Indikationen hinaus.

Für die erste Publikation zum Thema “Botulinumtoxin in der kosmetischen Dermatologie” war Jean Carruthers verantwortlich. Die Professorin für Augenheilkunde war 1982 in dem Team um Alan B. Scott an den Forschungen über die Wirkung von Botulinumtoxin bei Strabismus beteiligt.

Wie so oft in der medizinischen Forschung kam auch ihr der Zufall zur Hilfe. Sie behandelte eine Patientin wegen Blepharospasmus mit Botulinumtoxin als diese sie auf die durch Botulinumtoxin induzierte Besserung ihrer Gesichtsfalten hinwies. Jean Carruthers und ihr Mann, Alastair Carruthers, Professor für Dermatologie, führten diesen Effekt auf eine Entspannung der Gesichtsmuskulatur zurück. Jean Carruthers begann daraufhin, mimische Falten – Krähenfüße, Nasenfalten und die Falten in der Kinnregion gezielt mit Botulinumtoxin zu behandeln.

Im Verlauf der folgenden Jahre setzten sich verschiedene Ärzte mit der Wirkungsweise von Botulinumtoxin auf mimische Falten auseinander und es gelang, die empirisch gewonnen Daten (Wirkung und Dosierung) anhand einer Studie nachzuweisen.

In den USA gehört eine begleitende Behandlung mit Botulinumtoxin beim Laser Skin Resurfacing schon lange zum “Standardprogramm” und die erstaunlichen Erfolge führten schnell zu der raschen Verbreitung der Behandlungsmethode. Seit 1995 spielen die kommerziell zugelassenen Produkte Botulinumtoxin und Dysport eine entscheidende Rolle im Bereich der kosmetischen Medizin und sind in Medizinerkreisen von allgemeinem Interesse, wie sich anhand der zahlreichen Publikationen und der enormen Teilnehmerzahl an Kongressen zeigt.

Botox® ist ein geschützter Begriff für ein verschreibungspflichtiges Medikament, das von drei Firmen vertrieben wird:

  • Firma Allergan: Botox® und Vistabel®
  • Firma Ipsen: Dysport®
  • Firma Merz: Xeomin®

Das bekannteste und am meisten untersuchte dieser Präparate ist Botulinumtoxin. In Ländern wie den USA und der Schweiz wird Botulinumtoxin schon seit Jahren offiziell zur Behandlung von Falten eingesetzt. In Deutschland hat es bis zum Januar 2006 bedurft, bis Vistabel zugelassen wurde und inzwischen liegt auch für Dysport eine Zulassung vor. Alle der oben genannten Präparate basieren gleichermaßen auf Botulinumtoxin A.

Auch der Serotyp B wird in der kosmetischen Medizin verwendet und ist unter den Namen “Neurobloc” und “Myobloc” erhältlich. Botulinumtoxin B konnte sich bislang allerdings nicht gegen den Typ A durchsetzen. Studien haben zwar ergeben, dass sich der Wirkstoff besser in dem Behandlungsareal ausdehnen kann und die Wirkung zwischen 48 und 72 Stunden früher einsetzt, aber auch schneller wieder nachlässt. Derzeit wird Botulinumtoxin B vor allem dann eingesetzt, wenn Patienten eine Immunität gegen den Typ A entwickelt haben, was in seltenen Fällen passieren kann.

Beide Typen wurden zunächst zur Behandlung neuronaler und muskulärer Erkrankungen entwickelt.

Botulinumtoxin A – Wie gefährlich ist das Gift?

Das Ziel der ästhetischen Behandlung mit Botulinumtoxin A ist die Verringerung der Muskelkontraktion und nicht deren völlige Blockade. In den Händen erfahrener Anwender sollten Überdosierungen, die zur vollständigen Zerstörung der motorischen Endplatte und damit zum Tod des Patienten führen, nicht vorkommen. An dieser Stelle ist auch das große therapeutische Fenster des Gifts zu beachten. Damit ist die Spannbreite der Konzentration gemeint, in der die Wirksamkeit eines Medikaments ohne gravierende Nebenwirkungen garantiert werden kann. Das therapeutische Fenster ist demnach ausschlaggebend für die Beurteilung der Sicherheit eines Medikaments. Solange Botulinumtoxin A an der injizierten Stelle verbleibt und sich nicht unkontrolliert in dem umgebenden Gewebe ausbreitet, ist das therapeutische Fenster sehr groß. Untersuchungen haben ergeben, dass sich Botulinumtoxin und Dysport in dieser Hinsicht unterscheiden. Dysport neigt eher zur Abflutung in die Umgebung der Injektionsstelle. Je nach Indikation, z.B. im Falle einer Hyperhidrose, kann das von Vorteil sein. Bei einer Behandlung der Stirnfalten erhöht sich jedoch das Risiko hängender Augenlider. Daraus ergibt sich, dass die verschiedenen Medikamententypen indikationsbedingt verwendet werden sollten und nicht beliebig austauschbar sind.

Prinzipiell kann man aber sagen, dass die tödliche Menge an Botulinumtoxin A etwa zwanzig- bis vierzigfach so hoch liegt, wie die bei einem ästhetischen Eingriff tatsächlich injizierte. In Deutschland steigt die Zahl der Behandlungen mit Botulinumtoxin A jährlich um ca. 15 Prozent und seit der Anwendung sowohl neurologischer als auch ästhetischer Natur ist bisher kein einziger auf die Behandlung zurückzuführender Todesfall aufgetreten. Bei Verabreichung über den Margen-Darm Trakt liegt die tödliche Dosis außerdem 100.000 bis 1 Million mal höher als bei Verabreichung unter Umgehung desselben. Das Risiko einer Injektionsbehandlung ist also sehr gering. Auch der Preis des Wirkstoffs verbietet den unvorsichtigen Gebrauch. Botulinumtoxin A ist sehr teuer. Da das Gift sehr instabil ist, ist die Aufbereitung und Aufbewahrung äußerst aufwendig. Medikamente wie Botulinumtoxin, Dysport oder Vistabel sollten aufgrund ihrer Hitzeanfälligkeit sowohl kühl gelagert als auch kühl transportiert werden. Bereits eine zehnminütige Erhitzung bei 80° Celsius reicht, um die toxische Wirkung auszuschalten. In neuerer Zeit ist Botulismus von daher selten geworden.

Zahlreiche Kurzartikel in einschlägigen deutschen Tageszeitungen, Modezeitschriften und auch bei Stiftung Warentest lösten sowohl bei Patienten als auch bei Ärzten eine kontroverse Diskussion speziell um die Sicherheit bei der Anwendung von Botulinumtoxin A im Bereich der ästhetischen Medizin aus. Dass das Toxin im Januar 2006 offiziell von dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte zugelassen wurde, dürfte diese Diskussion eingedämmt haben.

Dennoch möchten wir an dieser Stelle auf die Risiken und Nebenwirkungen zu sprechen kommen. Wir unterscheiden dabei nicht zwischen den einzelnen Präparaten, da bisher keine wesentlichen Unterschiede hinsichtlich der Wirksamkeit oder der Nebenwirkungen bekannt geworden sind. Botulinumtoxin des Typs B ist ebenfalls von der Betrachtung ausgeschlossen, da seine Wirksamkeit im Bereich der ästhetischen Anwendungen eingeschränkt ist, weshalb es nur in seltenen Fällen zur Anwendung kommt.

Botulinumtoxin – Hintergrundinformationen für die Anwendung bei medizinischer Indikation und dem “off-label-use”

Mit “off-label-use” ist die Verwendung eines Fertigarzneimittels in Bereichen, die über die zugelassenen Einsatzgebiete hinausgehen, gemeint. Botulinumtoxin ist ein Medikament, das sowohl in Deutschland als auch in anderen Ländern außerhalb der zugelassenen Indikationen zum Einsatz kommt.

In Deutschland wird BTX A oder Botulinumtoxin zur Behandlung einiger neurologischer Erkrankungen wie zur Behandlung von speziellen Bewegungsstörungen, den so genannten Dystonien, bei Schielen oder Lidkrämpfen eingesetzt.

Zu den behandelbaren segmentalen oder fokalen Dystonien (anhaltende oder zeitweise auftretende unwillkürliche Muskelanspannung) gehören:

  • der rotierende Torticollis spasmodicus (Botox® und Dysport® und Xeomin® und Neurobloc®)
  • der Blepharospasmus (Botox® und Dysport® und Xeomin®)
  • der Spasmus hemifacialis (Botox® und Dysport®)
  • Bewegungsstörungen nach peripherer Affektion des N. Facialis und bestimmte spastische Syndrome bei Erwachsenen und Kindern, beispielsweise der spastische Spitzfuß bei Patienten mit Cerebral Parese (CP) (Botox®)
  • Armspastiken nach Schlaganfällen (Dysport®)
  • fokale Spastiken von Hand und Handgelenk nach Schlaganfall (Botox®)

Weitere Anwendungsgebiete sind:

  • übermäßige Schweißbildung [Hyperhidrosis axillaris (Botox®)]
  • erhöhte Speichelproduktion (z. B. bei Patienten mit M. Parkinson oder Amyotropher Lateralsklerose)

Im Bereich der ästhetisch plastischen Chirurgie sind in Deutschland einzig die auf Botulinumtoxin basierenden Präparate Vistabel® und Dysport® zur Behandlung von mittleren bis starken Falten zugelassen.

Das Ziel der ästhetischen Behandlung mit Botulinumtoxin ist die Verringerung der Muskelkontraktion, nicht deren völlige Blockade.

Die Behandlung mimischer Falten erfreut sich zunehmend des öffentlichen Interesses. Seit der Veröffentlichung der ersten Publikation durch Jean Carruthers im Jahr 1982 wurden zahlreiche Fallberichte über die Anwendung in der kosmetischen Medizin veröffentlicht sowie doppelblinde und placebokontrollierte Studien durchgeführt. Darunter ist zu verstehen, dass weder die untersuchte Patientengruppe noch die die Behandlung durchführenden Ärzte wussten, ob sie Botulinumtoxin verabreicht bekommen bzw. verabreichen oder ein medizinisches Präparat, das keinerlei pharmakologischen Wirkstoff enthält. Inhalt der Untersuchungen waren mimische Glabellafalten (Falten zwischen den Augenbrauen, umgangssprachlich auch Zornesfalten genannt).

Das allgemeine Interesse spiegelt den beachtlichen Erfolg des Wirkstoffs wieder. Die kommerzielle Vermarktung, insbesondere durch die Medien, hatte zeitweise zur Folge, dass Botulinumtoxin zunehmend von unerfahrenen und ungelernten Anwendern wie Kosmetikerinnen oder im schlimmsten Fall selbst ernannten Fachärzten an die Frau oder den Mann gebracht wurde. Dieser Trend fand seinen Höhepunkt in den so genannten Botulinumtoxin-Parties. Inzwischen konnte der gute Ruf dieses sehr wirkungsvollen Medikaments allerdings wiederhergestellt werden.

Nicht für alle der oben genannten Behandlungen ist Botulinumtoxin offiziell zugelassen.

Indikationen, bei denen der Einsatz von Botulinumtoxin noch zu klären ist:

  • Strabismus (Schielen)
  • Nystagmus (Augenzittern)
  • Schreibkrampf
  • Schwund der Daumenballenmuskulatur
  • Tennisarm
  • übermäßiger Tränenfluss
  • Schweißausbrüche im Kopf-Hals-Bereich beim Verzehr von Speisen
  • nasale Hypersekretion (übermäßige Schleimabsonderung)
  • sexuelle Dysfunktionen
  • übermäßige Schweißbildung im Bereich der Achselhöhle, der Hände und der Füße
  • unangenehmer Körpergeruch

Ob die Ausschaltung der bremsenden und dämpfenden Funktion des größten Nervs des Parasympathikus (Ruhenerv) und die damit einhergehende verminderte Wirkung des Parasympathikus sich positiv auf die Behandlung von Erkrankungen des Hauptteil des Verdauungsapparates (Speiseröhre bis zum Anus) auswirkt, wird derzeit noch überprüft. Auch die Wirkung von Botulinumtoxin auf den Harn- und Geschlechtsapparat befindet sich noch der Prüfphase. Darunter fallen Erkrankungen wie:

  • Funktionsstörung jener Anteile der glatten Muskulatur von Hohlorganen, die eine Verschlussfunktion ausüben
  • Fettleibigkeit, Fettsucht
  • chronische Verstopfung
  • Blasenfunktionsstörungen
  • Anismus
  • Haut- und Schleimhauteinrisse am After

Bei den bisher aufgeführten Erkrankungen hat sich Botulinumtoxin während der laufenden Untersuchungen oft als die wirksamste Therapiemethode erwiesen.

Ob das Toxin auch eine schmerzlindernde Wirkung hat, ist noch zu klären. Derzeit werden Studien zum Thema Kopfschmerzen, Migräne und Rückenschmerzen sowie zu anderen Schmerzereignissen – Gesichtsschmerzen aufgrund muskulärer Fehlfunktionen und Spannungskopfschmerzen – erhoben.

Weitere zu testende schmerzlindernde Wirkmechanismen sind:

  • Muskelentspannung durch Dekompression der Nerven
  • Hemmung der Nozizeptoren (Rezeptoren, die auf drohende oder eingetretene Verletzungen des Körpers reagieren)
  • Verminderung der den Spannungszustand der Gefäßwände beeinflussenden Botenstoffe, was sich maßgeblich auf die Organdurchblutung und den Blutkreislauf auswirken würde
  • Verbesserung der muskulären Sauerstoffzufuhr, durch bessere Durchblutung, primär der stark beanspruchten Muskelpartien